Ipercolesterolemia

Per ipercolesterolemia si intende un eccesso di colesterolo nel sangue; più precisamente ci si riferisce ad un aumento del colesterolo trasportato dalle lipoproteine a bassa densità (LDL), volgarmente chiamato "colesterolo cattivo".

Infatti il colesterolo, come tutti i grassi (lipidi), non è solubile in acqua, per cui per il suo trasporto nel sangue viene veicolato da proteine, chiamate apolipoproteine (APO). Il complesso formato dalle apolipoproteine, dal colesterolo, da trigliceridi e da fosfolipidi costituisce le lipoproteine, particelle relativamente voluminose che circolano nel sangue allo scopo di trasportare i grassi verso tutti i tessuti.

In condizioni di digiuno (cioè quando si effettuano le analisi), il colesterolo presente nel sangue è per la maggior parte (60-75%) quello trasportato dalle LDL, per cui il dosaggio del colesterolo plasmatico totale è un indice, anche se approssimativo, del colesterolo LDL. Tuttavia, poiché una buona percentuale di colesterolo è trasportato anche da altre lipoproteine (VLDL e HDL), per una più esatta valutazione della colesterolemia è preferibile dosare le LDL. Questa modalità permette di distinguere il colesterolo LDL (colesterolo cattivo) da quello HDL (colesterolo buono).

Le LDL (che sono un prodotto del metabolismo delle VLDL di sintesi epatica) trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti, dove viene utilizzato per una varietà di processi; quando però le LDL sono presenti in concentrazioni eccessive, il loro accumulo nella parete arteriosa promuove lo sviluppo dell'aterosclerosi. Di conseguenza l'ipercolesterolemia da LDL rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.

Al contrario, le HDL sono responsabili del "trasporto inverso" del colesterolo dai tessuti al fegato, rimuovendo così il colesterolo in eccesso dai tessuti e trasportandolo al fegato, dal quale viene eliminato nel lume intestinale in parte come sali biliari e in parte come colesterolo libero. Le HDL svolgono quindi una funzione protettiva sullo sviluppo delle malattie cardiovascolari. Un eccesso di colesterolo HDL è pertanto un fattore favorevole.

In fase post-prandiale, nel sangue prevale invece il colesterolo trasportato dalle lipoproteine di origine intestinale (chilomicroni). Il loro dosaggio viene effettuato soltanto in situazioni particolari.

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Controllo della colesterolemia: le indicazioni delle linee guida per i target terapeutici.

Gli interventi di carattere preventivo costituiscono, come è noto, l'approccio più efficace per contenere gli altissimi costi sociali e sanitari delle malattie cardiovascolari. Numerosi studi controllati, condotti in pazienti sia in prevenzione secondaria che primaria, hanno infatti documentato come il controllo dei fattori di rischio, ed in particolare della colesterolemia LDL, rappresenti un efficace strumento di controllo della morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari tra i soggetti trattati. Attualmente, le strategie di natura preventiva suggeriscono di focalizzare gli interventi di correzione farmacologica dei fattori di rischio nei soggetti a maggiore probabilità di incorrere in eventi cardiovascolari futuri. Le linee guida relative all'uso dei farmaci ipocolesterolemizzanti, in particolare, ne suggeriscono l'uso nei pazienti in prevenzione secondaria o, tra i soggetti in prevenzione primaria, tra coloro il cui rischio di eventi vascolari futuri, calcolato mediante specifici strumenti (algoritmi o carte del rischio) è da considerarsi elevato. Un tale approccio permette infatti di massimizzare i risultati del trattamento, in termini di numero assoluto di eventi evitati, e di ottimizzare il rapporto tra effetti favorevoli ed effetti indesiderati del trattamento stesso.

Le linee guida internazionali e la situazione italiana
Il documento del National Cholesterol Education Program, denominato Adult Treatment Panel III (NCEP ATP-III) (¹), con le modifiche successivamente apportate (²), è la linea guida sulla prevenzione cardiovascolare probabilmente più utilizzata a livello mondiale. Esso fa riferimento, per stimare il rischio coronarico globale del paziente, all'algoritmo sviluppato a partire dalla coorte di Framingham, ed utilizza i risultati di tale stima per graduare gli interventi sulla colesterolemia LDL. ATP-III, infatti, nonostante proponga una classificazione dei valori della colesterolemia totale, LDL ed HDL di tipo “classico” (centrata su “valori soglia” assoluti), basa la gestione della colesterolemia LDL stessa sul valore del rischio assoluto di eventi coronarici del paziente considerato, fissando per ogni livello di rischio un valore obiettivo (“target value”) da raggiungere mediante la correzione dello stile di vita o l'impiego di farmaci ipolipidemizzanti.
Nei soggetti in prevenzione secondaria per la presenza di malattia coronarica accertata, o portatori dei cosiddetti “equivalenti coronarici” (pazienti con arteriopatia obliterante degli arti inferiori, malattia diabetica, cerebropatie vascolari su base ischemica, aneurisma dell'aorta addominale, o con rischio coronarico a 10 anni secondo la funzione di Framingham >20%), l'intervento terapeutico avrà un valore obiettivo, per la colesterolemia LDL, <100 mg/dL. Tale obiettivo (come tutti gli altri fissati dal documento) dovrà essere perseguito mediante interventi di correzione dello stile di vita se il paziente parte da valori della colesterolemia LDL maggiori, rispetto al proprio obiettivo, di non più di 30 mg/dL; oltre tali valori andrà direttamente affiancata agli interventi di correzione dello stile di vita (comunque da promuovere) la prescrizione di un farmaco. L'uso immediato del farmaco anche per i pazienti che distano dal proprio target meno di 30 mg/dL non è comunque escluso dal documento, ma è affidato alla discrezionale decisione del medico.

Nella revisione dell'ATP-III del 2004 (²) è stata inserita una categoria di soggetti a rischio “molto alto”, nei quali la presenza di una malattia cardiovascolare pregressa accertata si associa alla presenza di malattia diabetica o di sindrome metabolica, o di fattori di rischio molto alterati o non correggibili (per esempio, l'abitudine al fumo di sigaretta che il paziente non riesce ad interrompere). A questo gruppo di soggetti appartengono anche i pazienti con recente Sindrome Coronarica Acuta, per l'eccesso di rischio che caratterizza i primi mesi dopo tale evento. Il documento fissa, per questi pazienti, un obiettivo per il colesterolo LDL <70 mg/dL. Il target <70 mg/dL è stato successivamente suggerito, come valore opzionale, anche per tutti gli altri soggetti ad alto rischio (per cui il target era precedentemente fissato a <100 mg/dL).
Nei soggetti privi di malattia coronarica accertata, o degli “equivalenti coronarici” prima ricordati, e con rischio coronarico basale, secondo l'algoritmo di Framingham, compreso tra il 10 ed il 20% a 10 anni, l'obiettivo terapeutico del trattamento è una colesterolemia LDL <130 mg/dL; in questi pazienti, tuttavia, sulla base dei risultati di alcuni trials clinici, è proponibile, ancora a discrezione del medico, anche un target <100 mg/dL, specie se il paziente ha valori basali della colesterolemia LDL già inferiori a 130 mg/dL.
Nei soggetti con valori del rischio coronarico secondo l'algoritmo di Framingham <10% a dieci anni, l'obiettivo terapeutico per la colesterolemia LDL è <160 mg/dL se si ha nessuno o 1 fattore di rischio, <130 mg/dL se si hanno 2 o più fattori di rischio.

Nei soggetti con ipertrigliceridemia (definita come un valore della trigliceridemia ≥ 200 mg/dL, mentre valori compresi tra 150 e 200 mg/dL vengono classificati come “borderline”), gli obiettivi terapeutici non sono più espressi in termini di colesterolemia LDL, ma della cosiddetta “colesterolemia non-HDL”, calcolata semplicemente sottraendo alla colesterolemia totale la colesterolemia HDL. I valori "obiettivo" per la colesterolemia non-HDL, per le classi di rischio prima definite, sono fissati, rispettivamente, a 130, 160 e 190 mg/dL;Il valore target per la colesterolemia non-HDL per i soggetti a rischio molto elevato può essere fissato, sulla base degli stessi criteri, a ≤ 100 mg/dL.
Non è invece fissato, dall'ATP-III, un valore obiettivo per la colesterolemia HDL, e non sono quindi previsti, per i soggetti con bassi valori di questo parametro (<40 mg/dL), specifici interventi di correzione al di là di quelli correlati al miglioramento delle abitudini alimentari e dello stile di vita. Per il medico italiano, l'uso dei criteri clinico-diagnostici dell'ATP-III nella pratica clinica è reso complesso dalla dimostrazione, nota da tempo, della non applicabilità della funzione di Framingham alla nostra popolazione. L'uso della funzione di Framingham nella popolazione italiana porta infatti ad una rilevante sovrastima del rischio coronarico (³).

E' invece possibile impiegare nella popolazione italiana l'algoritmo SCORE, sviluppato a partire da studi osservazionali condotti in Europa, che prevede una stima differenziata per le regioni ad elevato e ridotto rischio vascolare (⁴). L'algoritmo SCORE, tuttavia, stima il rischio del paziente di incorrere nei soli eventi fatali (cumulando il rischio coronarico e cerebrovascolare): una scelta che una parte della comunità medico-scientifica ha considerato poco accettabile. L'algoritmo SCORE rappresenta lo strumento per la stima del rischio incorporato nelle linee guida Europee, recentemente riviste (⁵).
Le più recenti revisioni della nota 13 hanno indicato nella funzione di rischio sviluppata dall'Istituto Superiore di Sanità (progetto CUORE) lo strumento da adottare nella stima del rischio della popolazione italiana (⁶). La funzione (che può essere impiegata come “Carta del rischio” o come algoritmo informatizzato) stima il rischio a 10 anni del paziente di incorrere in un evento coronarico o cerebrovascolare fatale o non fatale; la nota definisce “alto” il rischio dei soggetti che, mediante la funzione CUORE, abbiamo un rischio cardiocerebrovascolare a 10 anni ≥ 20%, o in prevenzione secondaria, o ancora diabetici.

Sulla base delle analogie nella definizione del rischio con i criteri ATP-III, si può ritenere ragionevole, nella realtà nazionale italiana, adottare i criteri diagnostico terapeutici dell'ATP-III stesso sostituendo alla stima del rischio coronarico effettuata mediante la funzione di Framingham la stima del rischio cardiocerebrovascolare effettuata mediante l'algoritmo CUORE, ed adottando i corrispondenti valori obiettivo (non fissati dalla nota 13). Va naturalmente ricordato che il trattamento con una statina dei soggetti a rischio moderato o basso (inferiore, cioè, al 20% a 10 anni) può certamente essere suggerito dal medico, ma non può essere concesso, stante l'attuale nota 13, in regime di rimborso.

I farmaci indicati per il trattamento dell'ipercolesterolemia comprendono: statine, fibrati, resine a scambio ionico, ezetimibe (di recente commercializzazione), probucolo, acido nicotinico.

Le statine sono sicuramente i farmaci più efficaci nel ridurre i livelli plasmatici di colesterolo LDL, mentre risulta relativamente meno efficace la loro azione sulla riduzione dei trigliceridi e sull'incremento delle HDL. L'entità della riduzione della colesterolemia LDL che può essere raggiunta con la terapia a base di statine è strettamente dosaggio-dipendente e può superare il 40-50% di riduzione, agli alti dosaggi. Il meccanismo di azione di questi farmaci consiste nella inibizione competitiva dell'enzima regolatore della sintesi del colesterolo (HMGCoA-reduttasi), con azione di gran lunga prevalente a livello epatico (sede della sintesi endogena del colesterolo). L'inibizione dell'enzima causa una riduzione della concentrazione intracellulare di colesterolo; questa riduzione induce un aumento, sulla superficie cellulare, del numero dei recettori per le LDL. Il risultato è una maggiore captazione di LDL plasmatiche da parte degli epatociti, che provoca la riduzione della colesterolemia. C'è anche evidenza che le statine inibiscano in qualche misura la sintesi delle VLDL, riducendo in questo modo la trigliceridemia. Inoltre una gran mole di studi sperimentali suggerisce uno spettro nettamente più ampio di azioni, che renderebbero ragione degli ottimi risultati ottenuti con questo tipo di terapia nella riduzione della mortalità e degli eventi ischemici, ictus compreso, anche nei soggetti ad alto rischio (come diabetici o ipertesi) con colesterolemia inferiore a 100 mg/dl. Queste azioni vengono definite come "effetto pleiotropico delle statine" e sembrano, almeno in parte, legate alla inibizione della sintesi degli isoprenoidi, anch'essi derivati dall'HMGCoA. Gli isoprenoidi sono utilizzati dalle cellule per la prenilazione delle proteine, che ne consente l'inserimento nella membrana plasmatica. Un'importante conseguenza è l'inibizione della isoprenilazione delle "small GTP-asi" (o piccole proteine G) e della conseguente inibizione dell'enzima NADP-ossidasi, che comporta una minore produzione di ioni superossido (radicali liberi), probabilmente alla base della presunta azione antinfiammatoria delle statine. L'insieme di queste azioni avrebbe come effetto la stabilizzazione della placca (per riduzione della sua componente lipidica e infiammatoria) e il miglioramento della funzione endoteliale (per aumento, tra l'altro, della liberazione endoteliale di ossido di azoto). Sebbene studi nell'uomo abbiano attestato l'effetto favorevole delle statine sulla vasodilatazione endotelio-dipendente e sulla placca, si attendono studi che confermino l'importanza clinica di queste azioni. Gli effetti collaterali più importanti, anche se occorrenti in una bassa percentuale dei casi (<4%), comprendono l'aumento delle transaminasi (indice di danno epatico), di solito transitorio e comunque reversibile con la sospensione della terapia, e soprattutto l'aumento delle creatinchinasi (CPK), indice di danno muscolare, che è giunto in alcuni casi fino alla rabdomiolisi e al decesso dei pazienti, come nel caso tristemente famoso della cerivastatina. Per prevenire questi eventi sfavorevoli è perciò opportuno controllare periodicamente sia le transaminasi che, soprattutto, le CPK.

Dei numerosi studi clinici effettuati con le statine non può non essere ricordato, per la mole di pazienti reclutati, lo studio HPS (Heart Protection Study, 2001). In questo trial sono stati esaminati per 5 anni circa 20.000 soggetti ad alto rischio cardiovascolare, perché diabetici, ipertesi o vasculopatici, oppure per pregressa cardiopatia ischemica o ictus. La novità principale dello studio è forse da identificare con il fatto che per la prima volta venivano reclutati pazienti con valori di LDL pari o inferiori a 115 mg/dl (circa il 30% dei pazienti), che erano considerati dalle linee guida del momento valori ottimali. Il trattamento con 40 mg di simvstatina ha permesso di ottenere la riduzione di mortalità totale (-12%), mortalità cardiovascolare (-17%), eventi vascolari maggiori (-24%) e ictus ischemico (-27%), in tutti i soggetti trattati, compresi quelli con colesterolemia "normale". Fra gli studi angiografici si deve segnalare lo studio REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study, 1995), che ha attestato un rallentamento della progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche, valutate con angiografia, in 885 uomini con coronaropatia e con colesterolemia totale di 155-310 mg/dl, trattati per 2 anni con 40 mg di pravastatina.

I fibrati rappresentano l'altra grande classe di farmaci ipolipidemizzanti, ma la loro efficacia è rivolta principalmente sui trigliceridi e, in misura minore, sulle LDL e sulle HDL. L'azione dei fibrati è rivolta, almeno in parte, alla modulazione dei geni che codificano le lipoproteine. Infatti, i fibrati attivano fattori di trascrizione (fattori che controllano l'attività dei geni) appartenenti alla superfamiglia dei recettori nucleari degli ormoni, chiamati PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). I fibrati inibiscono la sintesi e stimolano il catabolismo delle VLDL, con il risultato di una notevole riduzione della trigliceridemia e di un aminore diminuizione della colesterolemia. In particolare, attraverso PPAR viene inibita la sintesi dei trigliceridi endogeni, mentre viene stimolata la sintesi della lipoproteinlipasi (l'enzima che catabolizza le VLDL, trasformandole in IDL). L'attivazione di PPAR-alfa media l'azione dei fibrati sulle HDL, in quanto induce la sintesi delle principali apolipoproteine delle HDL (APOA-I e APOA-II). Per la loro azione prevalente sui trigliceridi, i fibrati sono indicati soprattutto per il trattamento delle ipertrigliceridemie isolate e per le forme combinate di ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. La riduzione dei trigliceridi è di circa 20-50%, mentre la riduzione delle LDL di solito non va oltre il 25% e l'aumento delle HDL del 10-25%. In studi di prevenzione primaria e secondaria il gemfibrozil ha ridotto gli eventi coronarici.

Le resine a scambio ionico sono usate meno frequentemente rispetto ai farmaci precedenti e di solito in associazione con questi. Le resine non vengono assorbite dall'intestino, cosicché la loro azione si esplica esclusivamente nel lume intestinale, dove legano i sali biliari e ne riducono drasticamente il riassorbimento. Ciò compromette il normale ricircolo entero-epatico dei sali biliari e gli epatociti rispondono a questo deficit aumentando la quantità di colesterolo che viene convertito in acidi bilari; attraverso questo meccanismo si ottiene la riduzione della colesterolemia del 15-30% circa.

Di recente introduzione, l'ezetimibe, farmaco ipolipidemizzante, attivo per via orale, inibitore dell'assorbimento intestinale del colesterolo, primo di una nuova e interessante classe di farmaci. Il suo meccanismo di azione consiste nella inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, che trasporta il colesterolo dal lume intestinale nell'enterocita, modulando in tal modo l'assorbimento del colesterolo biliare e alimentare, nonché dei fitosteroli correlati.L'ezetimibe è in commercio solo come associazione precostituita con la simvastatina, ma ha dimostrato benefici clinici anche quando impiegato da solo o in associazione ad altre statine.